OPIOIDES

Fármacos opioides (endorfinas y receptores opioides)

1. 1. FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIODES Yeiscimin Sánchez Escobedo. 201201713.
2. 2. OPIO  Del griego: «opos» (jugo), extraído de la amapola (Papever somniferum).  Empleado por griegos y romanos para aliviar dolor, cansancio y sufrimiento.  El principal componente del láudano, inventado por Paracelso en el siglo XVI.
3. 3. MORFINA Es un alcaloide pentacíclico existente en el opio, jugo extraído de la adormidera Papaver somniferum. ESTRUCTURA QUÍMICA La estructura molecular es (C17H19NO3)2 H2SO4 5H20 con un peso molecular 758.83. Puede ser considerada un derivado del fenantreno o un derivado de la 4-
4. 4. HISTORIA: MORFINA Y DERIVADOS  1803, un boticario alemán, llamado Sertürner, consiguió aislar el principal alcaloide del opio, al que denominó: MORFINA («Morfeo»).  Posteriormente de descubrieron hasta 20 componentes diferentes, entre ellos: codeína, tebaína, noscapina y papverina.
5. 5. Mecanismo de Acción: MORFIN A RECEPTORES OPIODES Estereoespecíficos opioides presinápticos y postsinápticos

1. 6.  Los opioides imitan la acción de las endorfinas produciendo una inhibición de la actividad de la adenilciclasa.  Esto se manifiesta por una hiperpolarización neuronal con supresión de la descarga espontanea y respuestas evocadas.
2. 7.  Los opioides también interfieren en el transporte transmembrana de iones calcio y actúa en la membrana pre sináptica interfiriendo con la liberación del neurotransmisor.
3. 8. Farmacocinética Administración: IV o IM (efecto analgésico pico que aparece a los 20 minutos de la inyección). Absorción: Excelente (IV). La duración de acción es de unas 4 horas. La pobre penetración de la morfina en el SNC es por su relativamente pobre solubilidad en lípidos. Metabolizada primariamente por conjugación con el ácido glucurónico en el hígado. La vida media de eliminación es de 114 minutos para la morfina.
4. 9. Farmacodinamia La morfina produce analgesia, euforia, sedación, disminución de la capacidad de concentración, náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez en los miembros, sequedad de boca, y prurito. Analgésico agonista de los receptores opiáceos µ, y en menor grado los kappa, en el SNC.
5. 10. Indicaciones La morfina esta indicada para el control del dolor severo y se usa en premedicación, analgesia, anestesia, tratamiento del dolor asociado con isquemia miocárdica, y/o disnea asociada con el fallo ventricular izquierdo agudo y edema pulmonar.
6. 11.  Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%: procesos dolorosos de intensidad severa; dolor postoperatorio inmediato; dolor crónico maligno; dolor asociado a IAM; dispnea asociada a insuf. ventricular izda. y edema pulmonar; ansiedad ligada a cirugía.  Vía Oral: tratamiento prolongado del dolor crónico intenso; dolor postoperatorio.
7. 12. Posología Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%: - Vía SC o IM: ads.: 5-20 mg/4 h. Niños: 0,1-0,2 mg/kg/4 h, máx. 15 mg/24 h. - Iny. IV lenta: ads.: 2,5-15 mg en 4-5 min; en IAM se pueden administrar dosis en aumento (1-3 mg) hasta cada 5 min. Niños 0,05-0,1 mg/kg, máx. 15 mg/24 h.
8. 13. Comp. Liberación retardada cada 12 h, de sulfato de morfina: ads.: inicial, 30 mg/12h; niños con dolor oncológico intenso: inicial, 0,2-0,8 mg/kg/12 h. Ajustar con incrementos de dosis del 25-50%. Dolor posquirúrgico (sólo ads. Tras recuperar función intestinal): < 70 kg, 20 mg/12 h; > 70 kg, 30 mg/12 h.
9. 14. Intravenosa: 2-15 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg); Induccción dosis de 1 mg/kg IV. Oral: 10-30 mg cada 4 horas si es necesario; liberación lenta, 15-60 mg cada 8-12 horas. Intramuscular/subcutanea: 2.5-20 mg (0.05-0.2 mg/kg en pacientes pediátricos; máximo 15 mg). Rectal: 10-20 mg cada 4 horas. Intratecal: Adultos, 0.2 a 1.0 mg. Epidural: Adultos, 3 a 5 mg.
10. 15. Contraindicaciones La morfina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga, en pacientes con depresión respiratoria en ausencia de equipo de resucitación y en pacientes con asma agudo o severo. La respuesta anafiláctica a la morfina es rara. Normalmente se ve una liberación de histamina por los mastocitos.
11. 16. Reacciones Adversas Cardiovascular: Hipotensión, hipertensión, bradicardia, y arritmias Pulmonar: Broncoespasmo, probablemente debido a efecto directo sobre el músculo liso bronquial SNC: Visión borrosa, síncope, euforia, disforia, y miosis Gastrointestinal: Espasmo del tracto biliar, estreñimiento, náuseas y vómitos, retraso del vaciado gástrico *Las reacciones alérgicas incluyen prurito y urticaria.
12. 17. Advertencias y Precauciones:  Reducir dosis en ancianos, hipotiroidismo, I.R., I.H., insuf. adrenocortical o shock.  Precaución en trastornos convulsivos, hipotensión con hipovolemia, historial de abuso de sustancias, enf. del tracto biliar, pancreatitis, enf. inflamatoria intestinal, hipertrofia prostática, estreñimiento crónico, trastornos urogenitales, asma crónica, estados con reserva respiratoria reducida (ej. cifoscoliosis, enfisema y obesidad severa), cor pulmonare, taquicardia supraventricular.
13. 18. Interacciones: Depresión central aumentada por: tranquilizantes, anestésicos, hipnóticos, sedantes, fenotiazinas, antipsicóticos, bloqueantes neuromusculares, otros derivados morfínicos, antihistamínicos H1 y alcohol. Incrementa actividad de: anticoagulantes orales, relajantes musculares. Efecto reducido por: agonistas/antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina); no asociar. Riesgo de estreñimiento severo con: antidiarreicos antiperistálticos, antimuscarínicos.
14. 19. Sobredosificación: Si hay depresión respiratoria administrar 0,4-2 mg naloxona IV; puede repetirse cada 2-3 min según respuesta hasta un total de 10-20 mg.
15. 20. ANALGÉSICOS OPIOIDES Es un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opiodes. Como consecuencia de la activación de receptores causan analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC.
16. 21. CLASIFICACIÓN DE OPIODES A. ESTRUCTURA PENTACÍCLICA. Comprende:
17. 22. B. ESTRUCTURA HEXACÍCLICA. Comprende: C. ESTRUCTURA TETRACÍCLICA. Comprende:
18. 23. D. ESTRUCTURA TRICÍCLICA. Comprende: E. ESTRUCTURA BICÍCLICA. Comprende:
19. 24. F. OTROS:
20. 25. Receptores Opiodes
21. 26. Receptores Opioides Son receptores celulares para neurotransmisores presentes en el sistema nervioso, a los que se unen los opioides. Tipos: EXÓGENOS ENDÓGENOS
22. 27. Localización Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encéfalo, especialmente en el área tegmental ventral, y a lo largo de la médula espinal y en la periferia).
23. 28. ENDORFINAS (SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO) Son péptidos opioides endógenos que funcionan como neurotransmisores. Son producidas por la glándula pituitaria y el hipotálamo durante: Dolor Ejercicio físico Excitación Enamoramiento Orgasmo
24. 29. SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO Péptidos Opiodes Endógenos Proopiomelanocorti na Proencefalina Prodinorfina B-endorfina  Met-encefalina.  Leu-encefalina.  Diendorfina A y B.  Neoendorfina.
25. 30. 3 ENDORFINAS Encefalinas Endorfinas Dinorfinas
26. 31. Distribución de Péptidos Endógenos en SNC: Proopiomelanocorti na Neuronas del núcleo arqueado y del tracto solitario. Proencefalina y Prodinorfina Generalizada, incluye zonas de dolor (asta dorsal de médula), con integración de sensaciones afectivas (hipocampo, corteza cerebral) y con sistema endocrino.
27. 32. Péptidos Opiodes Endógenos (Nuevos) Nocioceptina/orfanina FQ (N/OFQ) Endorfinas (1 y 2) Orfanina 2 Nocistatina
28. 33. Biosíntesis, transporte, depósito, liberación y metabolismo de SPE. Precursores son sintetizados en CUERPOS NEURONALES Terminación axonal: Almacenan en Vesículas y liberados bajo cierto ESTIMULO. ACCIÓN: Inhibitoria de su propia liberación a través de autorreguladores presinápticos.
29. 34. Metabolismo o inactivación de los POE: Naturaleza Enzimática Aminopeptidasas Carboxipeptidasas
30. 35. FUNCIONES:  NEUROTRANSMISORES  NEUROMODULADORES DE LA TRANSMISIÓN  NEURO-HORMONAS Función fisiológica: Liberación en ausencia de estrés o presencia de dolor. TRANSMISIÓN NOCIOCEPTIVA
31. 36. FISIOLOGÍA Conductancia de canales Ca+ Conductancia de canales K+ De compuestos exitatorio PROINFLAMATORIOS Sustancia P Terminaciones Sensoriales Periféricas ANTIINFLAMATORI
32. 37. Supraespinales • Producir analgesia. • Transmisión de impulsos descendentes que bloquean reflejos nocioceptivos. • Hipotálamo: Temperatura. Espinales
33. 38. SISTEMA OPIODE EXÓGENO Existen 3 tipos de receptores: MOP = μOP = Mu DOP = δOP = Delta KOP = κOP = Kappa
34. 39. PORCENTAJE (%) DE RECEPTORES OPIOIDES: Los receptores mu representan el 22% de los R. opioides Los receptores delta el 35% Los receptores kappa el 42%
35. 40. Características:  Son receptores de membrana de tipo metabotrópico acoplados a proteínas G, aunque poseen diferentes ligandos y producen, en consecuencia, algunas acciones similares y otras diferentes.  Subtipos: μ (μ1 y μ2 ¿3?), δ (δ1 y δ2) y κ (κ1 y κ2).
36. 41. Ligando – Receptor. OPIOIDE Receptor μ, δ y κ. Disminución de Adenilciclasa ATP a AMPc Actúan modulando canales Ca+ y K+.
37. 42. RECEPTORESμ Efectos antinociceptivos frente a estímulos de alta intensidad • Producción de analgesia supraespinal. • Sedación y acción antidiurética. μ1 • Depresión respiratoria. • Sedación y Bradicardiaμ2 Afinidad por ENCEFALINA
38. 43. RECEPTORESδ Analgesia (inducida por estrés), Hipotensión y Depresión respiratoria. •Analgesia raquídea.δ1 •Analgesia supra- raquídea.δ2
39. 44. RECEPTORES Analgesia (respuesta a estímulos mecánicos- viscerales). • Producción de analgesi en control del dolor visceral.κ1 • Reducen sensibilización y activación de fibras aferentes viscerales Κ2 y κ3 Afinidad por DINORFINA κ
40. 45. Localización SNC, en ganglios de raíz dorsal de la médula espinal y estructuras supraespinales.
41. 46. SEGÚN UNIÓN DE OPIODE- RECEPTOR. • Preferentes por receptor μ. • Morfina, heroína y metadona. Agonistas Puros • Receptores μ y κ. • Pentazocina, butorfanol y nalbufina. Agonistas- antagonistas mixtos • Sobre receptor μ. • Buprenorfina. Agonistas Parciales • Receptores: μ, δ y κ.Antagonistas puros
42. 47. EFECTOS DE OPIODES- RECEPTORES: Centrales •Sedación, euforia, analgesia, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos. Periféricos •Gatrointestinales, cardiovasculares, liberación de histamina y cambios renales y urinarios.
43. 48. PRINCIPALES FÁRMACOS OPIODES
44. 49. Fármacos Opioides:
45. 50. FARMACOCINÉTICA DE PRINCIPALES ANALGÉSICOS OPIOIDES:
46. 51. ALCALOIDES NATURALES DEL OPIO: FANANTRENO. CODEÍNA Efecto antitusígeno central, moderado efecto analgésico y sedante, antidiarreico. Indicaciones terapéuticas: Dolor agudo moderado en pacientes > 12 años cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como el paracetamol o el ibuprofeno.
47. 52. Posología: Oral. Comp.: 4 comp./día, cada 6 h. Máx. 3 días de tto. Formas líquidas: ads. y niños > 12 años: 10-30 mg/6 h-12 h; niños 6-12 años: 5- 10 mg/6-8 h; niños 2-6 años: 1 mg/kg/día dividido en 3-4 tomas. Contraindicaciones: Hipersensibilidad; EPOC, asma, ataques agudos de asma, depresión respiratoria de cualquier grado; embarazo, lactancia; diarrea asociada a: colitis pseudomembranosa por tto. con antibióticos.
48. 53. ALCALOIDES NATURALES DEL OPIO: BENZILISOQUINOLINA. PAPAVERINA El efecto vasodilatador sobre los vasos coronarios. Las acciones de la papaverina se registran tanto sobre el músculo liso como el estriado cardíaco. Indicaciones terapéuticas: Isquemia cerebral y periférica asociada con espasmo arterial. Isquemia miocárdica complicada con arritmias.
49. 54. Posología: Oral. 60mg cada 12 horas y, en casos difíciles, 120mg cada 12 horas o 60mg cada 8 horas. Contraindicaciones: Usar con precaución en pacientes con glaucoma. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad hepática, ictericia, alteración de las transaminasas, debe suspenderse la administración de papaverina.
50. 55. DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO: DERIVADOS DE MORFINA. HIDROMORFONA Agonista de los receptores mu mostrando una afinidad leve a los receptores k. Indicaciones terapéuticas: Dolor intenso. Posología: Oral. Comp. de liberación prolongada cada 24 h: mayores de 18 años: inicial, 8 mg/24 h; en pacientes que no reciban opioides la dosis inicial en la mayoría de los pacientes debería ser 8 mg cada 24 h y no debería
51. 56. Contraindicaciones: Hipersensibilidad, pacientes que han tenido intervención quirúrgica y/o enf. subyacente que pudiera dar lugar a estenosis del tracto gastrointestinal o tengan asas ciegas del tracto gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal, dolor agudo o postoperatorio, disminución grave de función hepática, insuf. respiratoria, dolor abdominal agudo de origen desconocido, crisis asmáticas, coma, niños, durante el parto.
52. 57. DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO: DERIVADOS DE MORFINA. HEROÍNA Es un derivado de la morfina, una droga semisintética, originada a partir de la adormidera, de la que se extrae el opio. Indicaciones terapéuticas: Su efecto anestésico no era mayor que el de la morfina.
53. 58. DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO: DERIVADOS DE TEBAINA. BUPRENORFINA Agonista/antagonista opiáceo que se une a los receptores µ y kappa del cerebro. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de sustitución de la dependencia mayor de opiáceos.
54. 59. Posología: Sublingual. Pacientes ≥ 15 años: inicial, 0,8-4 mg/día en dosis única (4 h después del último consumo de opiáceo, o tras haber reducido la metadona a 30 mg/día) Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Niños < 15 años. I.H. o insuf. respiratoria graves. Intoxicación alcohólica aguda o delirium tremens. Asociación con metadona o analgésicos opioides para estadio III.
55. 60. DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO: DERIVADOS DE TEBAINA. OXICODONA Agonista puro opioide con afinidad por receptores opiáceos µ, kappa y delta, con efecto analgésico, ansiolítico y sedante. Indicaciones terapéuticas: Dolor intenso.
56. 61. Posología: Oral. Ads. > 20 años, inicial: forma retardada, 10 mg/12 h; formas de liberación inmediata, 5 mg/4-6 h; titular con incrementos del 25-50%. IV. 1-10 mg lentamente durante 1-2 min, no administrar con una frecuencia > 4 h. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a opiodes, depresión respiratoria, lesiones en la cabeza, íleo paralítico, abdomen agudo, vaciamiento gástrico retardado, enf. obstructiva severa de vías respiratorias, asma severa, cor pulmonale, hipercapnia, enf. hepática aguda.
57. 62. DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO: DERIVADOS DE CODEÍNA. TRAMADOL Analgésico de acción central, agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, delta y kappa, con mayor afinidad por los µ. Indicaciones terapéuticas: Dolor de moderado a intenso.
58. 63. Posología: Oral. Formas liberación inmediata: inicial, 50-100 mg; mantenimiento, 50- 100 mg/6-8 h. Oral, formas retardada administradas cada 12 h: 50-200 mg/12 h. IM, SC, IV o en infus.: inicial, 100 mg; en la 1 a h, 50-100 mg (dolor moderado) o bien 50 mg cada 10-20 min (dolor severo) sin sobrepasar 250 mg en total; mantenimiento, 50-100 mg/6-8 h. Contraindicaciones: Epilepsia no controlada con tto. I.R. e I.H. Intoxicación aguda con hipnóticos, analgésicos centrales, opioides, psicofármacos o alcohol.
59. 64. OPIOIDES SINTÉTICOS: MORFIANOS. NALBUFINA Tiene una actividad mixta de agonista/antagonista de los receptores opioides. Estos incluyen los receptores µ (mu), k (kappa), y d (delta), que han sido recientemente reclasificados como OP1 (delta), OP2 (kappa), y OP3 (µ). Indicaciones terapéuticas y posología: Tratamiento del dolor moderado:  Adultos nuevos en los opioides: 10 mg i.v., im o s.c cada 3-6 horas (para una persona de 70kg).  Adultos tolerantes a los opioides: una dosis inicial de 2.5 mg i.v., i.m o s.c.
60. 65. Como preanéstesico o como adyuvante para la inducción de anestesia general.  Adultos: 0.3—3 mg/kg i.v. en 10—15 minutos. Si se requieren dosis adicionales estas deben ser de o.25—0.5 mg/kg i.v.  Niños de 1—14 años: 0.2 mg/kg i.m., i.v. o s.c. como premedicación. Las dosis máximas son de 20 mg. Contraindicaciones: La nalbufina se debe administrar con precaución en los pacientes con infarto de miocardio agudo. La nalbufina puede aumentar el tono del tracto biliar, especialmente en el esfínter de Oddi, produciendo espasmos biliares.
61. 66. OPIOIDES SINTÉTICOS: MORFIANOS. NALOXONA Antagonista opiáceo puro derivado de oximorfona. Indicaciones terapéuticas: Reversión total o parcial de la depresión respiratoria: inducida por narcóticos incluyendo la grave inducida por dextropropoxifeno y pentazocina, y del recién nacido causada por administración de opiodes a la madre durante el parto.
62. 67.  Intoxicación por narcóticos. IV: ads.: 0,4-2 mg, si no respuesta deseada, repetir cada 2-3 min; niños: 0,01 mg/kg, si no resultara respuesta deseada, administrar 0,1 mg/kg. De no ser posible IV utilizar IM o SC.  Uso postoperatorio. IV: 0,1-0,2 mg, incrementándose tras 2 min en 0,1 mg si fuera necesario.  Uso en neonatos: establecer la adecuada permeabilidad de vías aéreas del neonato apnéico antes de administrar. IV, IM, SC: 0,01 mg/kg. Posología:
63. 68. OPIOIDES SINTÉTICOS: MORFIANOS. NALTREXONA Antagonista opiáceo que actúa por competición específica con los receptores localizados en los SNC y periférico, antagonizando las acciones de los opiáceos de administración exógena. Indicaciones terapéuticas: Alcoholismo, deshabituación opiácea acompañado de otras medidas terapéuticas.
64. 69.  Oral, ads. Antes de iniciar tto. debe transcurrir un período de 7-10 días de abstinencia a estupefacientes (verificado por análisis de orina). - Alcoholismo: 50 mg/día, 3 meses (puede ser necesario periodos más prolongados). - Deshabituación a opiáceos: antes de iniciar comprobar test naloxona. Terapia de inducción: 25 mg, a la hora si no hay signos de abstinencia otros 25 mg: desde el 2º día hasta completar la sem. Posología:
65. 70. OPIOIDES SINTÉTICOS: FENILHEPTILAMINAS. METADONA Agonista opiáceo puro de origen sintético con potencia ligeramente superior a la morfina, mayor duración de acción y menor efecto euforizante. Presenta afinidad y marcada actividad en los receptores µ. Indicaciones terapéuticas: 1. Dolor intenso de cualquier etiología. 2. Dolores postoperatorios, postraumáticos, neoplásicos, neuríticos, por quemaduras, cuando no responden a analgésicos menores.
66. 71.  Dolor: oral y SC: 5-10 mg/dosis según intensidad.  Tratamiento sustitutivo de mantenimiento de la dependencia a opiáceos: establecer dosis según nivel de dependencia física.  Oral: inicial: 20-30 mg/día, según respuesta aumentar hasta 40-60 mg/día en 1 a 2 sem.  Mantenimiento: 60-100 mg/día, alcanzándose con incrementos sucesivos semanales de 10 mg/día. Posología:
67. 72. OPIOIDES SINTÉTICOS: FENILPIPERIDINAS. MEPERIDINA Agonista sobre todo del subtipo de receptores m. Posee efectos analgésicos, disfóricos escasos y antiespasmódicos leves. Indicaciones terapéuticas:  Tratamiento del dolor posoperatorio y neoplásico.  En el preoperatorio como sedante y agente que facilita la anestesia.
68. 73.  100mg cada 4 u 8h por vía IM o SC. Posología: Reacciones Adversas: Náuseas, vómitos, mareos. Produce menos constipación y retención urinaria que la morfina. El cuadro de sobredosis se caracteriza por excitación, alucinaciones, convulsiones (acumulación de normeperidina, tóxico con vida media de 10 a 12 horas) y pupilas dilatadas.
69. 74. BIBLIOGRAFÍA:  VADEMECUM.ES. Principios Activos Codeína. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-codeina-r05da04.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Papaverina. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://mx.prvademecum.com/droga.php?droga=714.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Hidromorfona. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-hidromorfona-n02aa03.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Buprenorfina. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-buprenorfina%2C+analg%E9sico-n07bc01.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Oxicodona. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-oxicodona-n02aa05.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Tramadol. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-acti vos-tramadol-n02ax02.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Nalfbutina. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/n038.htm.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Naloxona. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-naloxona-v03ab15.
70. 75. BIBLIOGRAFÍA:  VADEMECUM.ES. Principios Activos Naltrexona. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-naltrexona-n07bb04 .  VADEMECUM.ES. Principios Activos Metadona. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://www.vademecum.es/principios-activos-metadona-n07bc02.  VADEMECUM.ES. Principios Activos Meperidina. Citado: 26-10-14. Disponible en: http://mx.prvademecum.com/droga.php?droga=1999.  Flores, J.; Armijo, J.A.; Mediavilla, A. Farmacología Humana. (2008) Capítulo 25. Fármacos Analgésicos Opioides. Masson. 5º Edición. 2008. Páginas: 435-452.  Dr. Mario Villarejo-Díaz,* Dr. José Ramón Murillo-Zaragoza,. Dr. Hilario Alvarado-Hernández (2010). FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES. Educación e Investigación Clínica . Vol. 1, Núm. 2 . Mayo-Agosto 2000 . Págs. 106- 137.  Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA, eds (2005). VELAZQUEZ Farmacología Básica y Clínica. Capítulo 12. Fármacos analgésicos opioides. Editorial Médica Panamericana, 17ª edición. Páginas 213-228.